Verlag des Forschungszentrums Jülich
JUEL-4245
Gwan, Jean-Fang
The molecular mechanism of multi-ion conduction in K+ channels
118 S., 2007
Die gesteuerte molekulardynamische Simulationsmethode (SMD) wurde zur
Untersuchung des Ionentransports anhand des Modells eines in einer Membran
mit wässriger Umgebung eingebetteten Kaliumkanals angewandt. Das
atomare Modell basiert auf der kristallographischen Struktur eines prokaryotischen
K+ Kanals– des KcsA Ionenkanals, der ein wichtiger Vertreter der
eukaryotischen Kaliumkanäle ist. Seit langem wird vermutet, dass in einem
solchen Kanal der Ionentransport als ein Multi-Ionen-Transport stattfindet:
die Kaliumionen sind in der Kanalpore aufgereiht und bewegen sich in einer
Reihe durch die Pore hindurch. Als Erklärung für diesen Multi-Ionen-Transport
wird angenommen, dass die elektrostatische Abstoßung zwischen den Ionen
dazu beiträgt, die Anziehung zwischen den Ionen und den Atomen des Ionenkanals
zu überwinden.
Diese Theorie wird in der vorliegenden Arbeit korrigiert. Es wird darüber
berichtet, dass in der Kanalpore (‘Selektivitätsfilter’) eine konzertierte Bewegung
von Ionen (K) und Wasser (W) stattfindet, wenn diese in der alternierenden
Reihenfolge K-W-K-W auftreten. Eine genauere Analyse dieser
kollektiven Bewegung lieferte Hinweise auf den molekularen Mechanismus des
Ionentransports. Unter anderem zeigte es sich, dass nicht die langreichweitigen
elektrostatischen Wechselwirkungen zwischen Ionen, sondern die kurzreichweitigen
polaren Wechselwirkungen den Ionentransport bestimmen. Die
entsprechenden polaren Gruppen sind die Wassermoleküle und das Rückgrat
des Selektivitätsfilters, das aus Karbonylgruppen besteht. Die polare Wechselwirkung
reagiert sehr empfindlich auf eine Orientierungsveränderung der
Gruppen unter einander. Bei einer Änderung der Orientierung kann die
Wechselwirkung zwischen anziehend und abstoßend variieren. Die Energiebarrieren
zwischen den Karbonyl-Bindungsstellen für Wasser und Ionen im Selektivitätsfilter
können dadurch verschwinden und entstehen, so dass ein Ion
oder ein Wassermolekül sich von einer zur nächsten Bindungsstelle ohne die
Anwendung einer äußeren Kraft bewegen kann. Der kollektive Transport von
Wasser und Ionen basiert auf einem fein abgestimmten kooperativen Verhalten
zwischen diesen beiden und den Karbonylgruppen des Filters. Die
Besetzung des Selektivitätsfilters muss daher immer aus einer alternierenden
Sequenz aus Wasser und Ionen bestehen, d.h. K-W-K-W oder W-K-W-K.
Steered molecular dynamics (SMD) simulation method is applied to a fully
solvated membrane-channel model for studying the ion permeation process
in potassium channels. The channel model is based on the crystallographic
structure of a prokaryotic K+ channel– the KcsA channel, which is a representative
of most known eukaryotic K+ channels. It has long been proposed
that the ion transportation in a conventional K+-channel follows a multi-ion
fashion: permeating ions line in a queue in the channel pore and move in
a single file through the channel. The conventional view of multi-ion transportation
is that the electrostatic repulsion between ions helps to overcome
the attraction between ions and the channel pore. In this study, we proposed
two SMD simulation schemes, referred to ‘the single-ion SMD’ simulations
and ‘the multi-ion SMD’ simulations. Concerted movements of a K-W-K
sequence in the selectivity filter were observed in the single-ion SMD simulations.
The analysis of the concerted movement reveals the molecular mechanism
of the multi-ion transportation. It shows that, rather than the long
range electrostatic interaction, the short range polar interaction is a more
dominant factor in the multi-ion transportation. The polar groups which
play a role in the concerted transportation are the water molecules and the
backbone carbonyl groups of the selectivity filter. The polar interaction is
sensitive to the relative orientation of the polar groups. By changing the
orientation of a polar group, the interaction may switch from attractive to
repulsive or vice versa. By this means, the energy barrier between binding
sites in the selectivity filter can be switched on and off, and therefore the
K+ may be able to move to the neighboring binding site without an external
driving force. The concerted transportation in the selectivity filter requires a
delicate cooperation between K+, waters, and the backbone carbonyl groups.
To accomplish a concerted transportation, the occupancy state of the selectivity
filter must be an alternative sequence of K+ and water molecules, i.e.,
a K-W-K-W or a W-K-W-K sequence.
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