Verlag des Forschungszentrums Jülich
JUEL-4219
Harzheim, Dagmar
Der Einfluss von cAMP auf die physiologische Funktion von HCN4-Schrittmacherkanälen in der Maus
151 S., 2006
Lebenswichtige Prozesse wie die Atmung und der Herzschlag, aber auch die Ausschüttung
von Hormonen oder der Schlaf-Wachzyklus werden durch rhythmische Aktivitäten einzelner
Zellen oder zellulärer Netzwerke bestimmt. Die Ausbildung rhythmischer Zellaktivität ist
abhängig von dem komplexen Zusammenspiel verschiedener Ionenkanäle. Im Herzen und im
Gehirn spielen so genannte "Schrittmacherkanäle" eine wichtige Rolle. Sie werden durch
Hyperpolarisation aktiviert und durch zyklische Nukleotide moduliert (hyperpolarization
activated, cyclic nucleotide-gated). Man bezeichnet sie daher als HCN-Kanäle. Die Kanäle
leiten einen depolarisierenden Einwärtsstrom, der im Herzen If und im Gehirn Ih genannt
wird. In Säugetieren wurden vier HCN-Kanalgene kloniert (HCN1-4). Bis heute ist nicht
vollständig geklärt, welche Aufgabe die einzelnen Isoformen im Organismus erfüllen.
In dieser Arbeit wurde die physiologische Bedeutung von HCN4 in der Maus untersucht. Es
wurde eine Mauslinie hergestellt, in der die Bindung von zyklischen Nukleotiden an die
HCN4-Kanaluntereinheit durch einen einzigen Aminosäureaustausch unterbunden wird.
Mäuse, die auf beiden Allelen den Austausch tragen, sterben vor der Geburt. Die Ursache
hierfür ist vermutlich eine Fehlfunktion des Herzens. Ich konnte zeigen, dass HCN4 nur mit
cAMP als Schrittmacher im embryonalen Herzen fungiert und dass HCN4 das wichtigste
Zielprotein für die cAMP-vermittelte Erhöhung der Herzschlagfrequenz während der
Embryonalentwicklung ist.
Important physiological functions like the beating of the heart, breathing, the release of
hormones and the cycle of sleep and wakefulness are controlled by rhythmic activities of
single cells or cellular networks. The generation of cellular rhythmic activity relies on a
complex interplay between several distinct ion channels. One particular family of ion
channels, often referred to as "pacemaker" channels, plays a crucial role in the generation of
rhythmic activity in the heart and in the brain. These channels are activated by
hyperpolarisation of the membrane potential and their activity is modulated by binding of
cyclic nucleotides. Therefore, they have been designated as HCN channels. Recently, four
mammalian HCN channel genes have been cloned (HCN1-4). The specific contribution of
each HCN isoform to the different physiological functions is not known.
In the present study, the physiological role of the HCN4 channel has been analyzed in mice.
Via a gene-targeting approach, a mutation has been introduced in the murine HCN4 gene
which leads to a single amino acid exchange in the cyclic nucleotide-binding domain of the
HCN4 channel. The mutation disables the binding of cAMP to HCN4. Homozygous mice
carrying the mutation die before birth. Most likely, a dysfunction of the heart is responsible
for the death of the embryos in utero. My results indicate that HCN4 can only act as a
pacemaker in the embryonic heart when cAMP is bound to the channel. In addition, I could
demonstrate that during embryonic development the main target for cAMP-dependent
acceleration of the heart beat is HCN4.
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