Verlag des Forschungszentrums Jülich
JUEL-4200
Ross, Tobias Ludwig
Direct no-carrier-added 18F-labelling of arenes via nucleophilic substitution on aryl(2-thienyl)iodonium salts
135 S., 2006
Zur in vivo Bildgebung molekularer Prozesse mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET)
besteht eine große Nachfrage nach Radiotracern mit hohen spezifischen Aktivitäten. Im Fall des dafür
meistgenutzten Positronenstrahlers Fluor-18 sind diese nur mittels trägerarmen [18F]Fluorids erreichbar,
so dass nukleophile 18F-Markierungsmethoden erforderlich sind. Elektronenarme aromatische
Gruppen können leicht mit trägerarmen [18F]Fluorid direkt markiert werden, wohingegen elektronenreiche
[18F]Fluoraromaten nur über mehrstufige Radiosynthesen oder geträgerte elektrophile
Methoden zugänglich sind. Hier stellen Diaryliodoniumsalze eine Alternative dar, seit sie sich als
Vorläufer für die direkte nukleophile 18F-Markierung von aromatischen Verbindungen als vorteilhaft
erwiesen haben. Weiterhin ist von nicht-radioaktiven Untersuchungen bekannt, dass die 2-Thienyliodonium
Abgangsgruppe in nukleophilen Substitutionen zu einer hohen Regioselektivität führt.
Daher wurde die direkte nukleophile, trägerarme 18F-Markierung von elektronenreichen Arenen
mittels Aryl(2-thienyl)iodoniumsalzen in dieser Arbeit entwickelt. In einer systematischen Studie wurde
ihre Anwendbarkeit auf direkte nukleophile 18F-Substitutionsreaktionen an achtzehn Aryl(2-thienyl)-
iodoniumsalzen untersucht. Als elektronenreiche Vorläufer wurden die ortho-, meta- und para-
Methoxyphenyl(2-thienyl)iodonium Bromide, Iodide, Tosylate und Triflate synthetisiert. Zusätzlich
wurde eine Gruppe von para-substituierten (R = BnO, CH3, H, Cl, Br, I) Aryl(2-thienyl)iodonium
Bromiden als Vorläufer mit systematisch variierender Elektronendichte hergestellt.
Zunächst wurden die allgemeinen Reaktionsparameter der nukleophilen 18F-Substitutionsreaktion
optimiert. Als beste Bedingungen für den direkten trägerarmen 18F-Austausch mittels Aryl(2-thienyl)
iodoniumsalzen ergaben sich Dimethylformamid als Lösungsmittel, eine Reaktionstemperatur von
130 ± 3 °C und eine Vorläuferkonzentration von 25 mmol/l. Für den Einfluss von Bromid, Iodid,
Tosylat und Triflat als Gegenion auf die radiochemische Ausbeute (RCA) wurde die folgende
Abstufung erhalten: Tosylat < Iodid < Triflat < Bromid. Basierend auf den Reaktionskinetiken ergab
sich jedoch aus den initialen Reaktionsgeschwindigkeiten eine andere Reihenfolge mit: Tosylat <
Bromid < Iodid < Triflat. Der Einfluss des Substitutionsmusters in ortho-, meta- and para-Methoxyphenyl(
2-thienyl)iodonium Bromid äußerte sich wie erwartet als starker ortho-Effekt, der bei
2-[18F]Fluoranisol zur höchsten RCA von 60 % führte. Die 2-Thienyl Gruppe führte auch im trägerarmen
Fall zu regiospezifischen Radiofluorierungen, so dass in allen 18F-Substitutionen kein
2-[18F]Fluorthiophen, sondern nur die gewünschten [18F]Fluorarene gebildet wurden.
Für eine systematische Untersuchung des elektronischen Einflusses wurden die Kinetiken der
18F-Substitution an substituierten Aryl(2-thienyl)iodonium Bromiden untersucht und die erhaltene
relative Reaktivität mit den Hammett Konstanten der jeweiligen Substituenten verglichen. Es ergab
sich eine gute lineare Hammett-Korrelation mit einem Reaktionsparameter von ρ = + 1,16 ± 0,2. Dies
bestätigt den SNAr-Mechanismus und eine hohe Reaktivität der Aryl(2-thienyl)iodoniumsalze.
Um die Anwendbarkeit als Markierungsmethode zu demonstrieren, wurden die 18F-Radiosynthesen
zweier pharmakologisch relevanter Moleküle durchgeführt. Zunächst wurde trägerarmes 4-[18F]Fluorphenol
mittels 4-Benzyloxyphenyl(2-thienyl)iodonium Bromid dargestellt, für das nach 40 min eine
radiochemische Gesamtausbeute von 34 - 36 % erhalten wurde. Weiterhin wurde ein komplexer
AMPA Rezeptor Antagonist über Iodoniumvorläufer 18F-markiert; allerdings nur mit einer geringen
RCA von 1,2 – 3,6 %. Zum Vergleich wurde das Radioiodanalog mittels eines Trimethylzinnvorläufers
und [131I]Iodid innerhalb von 2 min mit sehr hoher RCA von 97 ± 2 % hergestellt, womit es für erste
pharmakologische Evaluierungsstudien zur Verfügung stand.
Insgesamt erwies sich die 2-Thienyliodonium Abgangsgruppe als sehr effektiv, auch nukleophil nichtaktivierte
Aromaten direkt trägerarm zu radiofluorieren. Bezüglich der 18F-Markierung komplexer
Moleküle sind jedoch weitere Optimierungen der Methode notwendig.
For in vivo imaging of molecular processes via positron emission tomography (PET) radiotracers of
high specific activity are demanded. In case of the most commonly used positron emitter fluorine-18,
this is only achievable with no-carrier-added [18F]fluoride, which implies nucleophilic methods of
18F-substitution. Whereas electron deficient aromatic groups can be labelled in one step using nocarrier-
added [18F]fluoride, electron rich 18F-labelled aromatic molecules are only available by multistep
radiosyntheses or carrier-added electrophilic reactions. Here, diaryliodonium salts represent an
alternative, since they have been proven as potent precursor for a direct nucleophilic 18F-introduction
into aromatic molecules. Furthermore, as known from non-radioactive studies, the highly electron rich
2-thienyliodonium leaving group leads to a high regioselectivity in nucleophilic substitution reactions.
Consequently, a direct nucleophilic no-carrier-added 18F-labelling of electron rich arenes via aryl-
(2-thienyl)iodonium precursors was developed in this work. The applicability of direct nucleophilic
18F-labelling was examined in a systematic study on eighteen aryl(2-thienyl)iodonium salts. As
electron rich precursors the ortho-, meta- and para-methoxyphenyl(2-thienyl)iodonium bromides,
iodides, tosylates and triflates were synthesised. In addition, para-substituted (R = BnO, CH3, H, Cl,
Br, I) aryl(2-thienyl)iodonium bromides were prepared as precursors with a systematically varying
electron density.
As first approach, the general reaction conditions of the nucleophilic 18F-substitution procedure were
optimised. The best conditions for direct nucleophilic no-carrier-added 18F-labelling via aryl(2-thienyl)
iodonium salts were found with dimethylformamide as solvent, a reaction temperature of 130 ± 3 °C
and 25 mmol/l as concentration of the precursor. For the effect of bromide, iodide, tosylate and triflate
as counter anion on the radiochemical yield (RCY) the following order was obtained: tosylate < iodide
< triflate < bromide. However, based on the kinetics a different order was observed for the initial
reaction rates with: tosylate < bromide < iodide < triflate. The influence of the substitution pattern in
ortho-, meta- and para-methoxyphenyl(2-thienyl)iodonium bromide showed an expected strong orthoeffect,
which led with 60 % of 2-[18F]fluoroanisole to the highest RCY. Also under no-carrier-added
conditions, the 2-thienyl group directed to a regiospecific radiofluorination, thus in all 18F-substitutions
no 2-[18F]fluorothiophene, but only the desired [18F]fluoroarenes were formed.
With the intention of a systematic examination of electronic factors, the kinetics of the 18F-substitution
on substituted aryl(2-thienyl)iodonium bromides were investigated and the determined relative
reactivities were compared with the Hammett constants of the corresponding substituents. As result a
good linear Hammett correlation and a reaction parameter of ρ = + 1.16 ± 0.2 were obtained. This
confirms the SNAr-mechanism and a consistent mechanism over the whole range of investigated
substituents.
In order to demonstrate the applicability of this method, the 18F-labelling of two pharmacological
relevant molecules was carried out. First, n.c.a. 4-[18F]fluorophenol was synthesised via 4-benzyloxyphenyl(
2-thienyl)iodonium bromide within 40 min and an overall RCY of 34 to 36 %. Second, a
complex AMPA receptor antagonist was 18F-labelled via iodonium precursors; however only with low
RCY of 1.2 to 3.6 %. For comparison, the radioiodine analogue was labelled via a trimethyltin
precursor and [131I]iodide with a very high RCY of 97 ± 2 % within 2 min, thus it was available for
preliminary pharmacological evaluation studies.
In conclusion, the 2-thienyliodonium leaving group proved as highly effective for direct nucleophilic
no-carrier-added 18F-labelling even of nucleophilically non-activated arenes. Concerning the 18F-labelling
of complex molecules, further optimisation, however, is necessary for this method.
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