Verlag des Forschungszentrums Jülich
JUEL-4192
Strünker, Timo
Suche nach neuen Wirkstoffen für Hyperpolarisationsaktivierte und zyklisch Nukleotid-gesteuerte Ionenkanäle
129 S., 2005
Rhythmische Aktivität einzelner Zellen oder zellulärer Netzwerke findet man bei nahezu allen
Organismen. Aktivitätsrhythmen steuern die Atmung, die Hormonausschüttung, den Schlaf-
Wach-Zyklus und den Herzschlag. Die endogene rhythmische Aktivität von Herzzellen und
vieler Neurone entsteht durch ein komplexes Zusammenspiel von verschiedenen
Ionenkänalen. Sogenannte „Schrittmacher“-Kanäle spielen eine wichtige Rolle bei der
Kontrolle rhythmischer elektrischer Erregung, da sie die Frequenz bestimmen. Vor einiger
Zeit wurden die Gene, die für die „Schrittmacher“-Kanäle kodieren, identifiziert. Da
Hyperpolarisation und zyklische Nukleotide (cyclic nucleotides) die Aktivität dieser
Ionenkanäle entscheidend beeinflussen, werden sie auch als HCN-Kanäle bezeichnet. Sowohl
aus wissenschaftlicher als auch aus medizinischer Sicht sind spezifische Wirkstoffe für HCNKanäle
sehr interessant. Bisher sind nur wenige Substanzen bekannt, die die Aktivität von
HCN-Kanälen beeinflussen. In dieser Arbeit wurde für HCN1- und HCN4-Kanäle ein
Hochdurchsatz-Testverfahren (HTS-Assay) im Mikrotiterplattenformat entwickelt. Mit
diesem Testverfahren wurden bekannte Wirkstoffe für HCN-Kanäle charakterisiert. Weiterhin
wurden Gifte von Schnecken, Spinnen, Skorpionen und Schlangen auf HCN-spezifische
Wirkstoffe untersucht. In diesem Wirkstoffscreening wurden einige Gifte identifiziert, die
möglicherweise auf HCN-Kanäle wirken.
Rhythmic activity of single cells or cellular networks is a common feature of most organisms.
Cellular rhythms govern the beating of the heart, cycles of sleep and wakefulness, breathing,
and the release of hormones. The endogenous rhythmic activity of many neurons and cardiac
relies on a complex interplay between several distinct ion channels. In particular, one type of
ion channel plays a prominent role in the control of rhythmic electrical activity because it
determines the frequency of the oscillations. The activity of the channels is thus setting the
"pace" of the activity; therefore, these channels are often referred to as "pacemaker" channels.
Despite their obvious physiological importance it hasn´t been until a few years ago that the
genes encoding pacemaker channels have been identified. Because both hyperpolarization and
cyclic nucleotides are key elements that control their activity, pacemaker channels have now
been designated hyperpolarization-activated and cyclic nucleotide-gated (HCN) channels.
From a scientific as well as medical point of view, HCN channels are interesting drug targets.
Only a few substances are known that specifically affect HCN channels. In the present study,
a microtiter plate-based high throughput screening assay for HCN1 and HCN4 channels was
developed. With this assay, known drugs for HCN channels were characterized.
Subsequently, venoms of snails, spiders, scorpions, and snakes were screened for toxins
affecting HCN channel activity. A few venoms were identified that possibly contain drugs
that act on HCN channels.
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