Verlag des Forschungszentrums Jülich

JUEL-4191
Ludwig, Thomas
Trägerarme Synthese 18F-markierter, ausgewählter NMDA- und D4-Rezeptorliganden durch Einsatz geeigneter [18F]Fluorbenzolderivate
131 S., 2005

Trägerarme Synthese ¹⁸F-markierter, ausgewählter NMDA- und D₄-RezeptorIiganden durch Einsatz geeigneter [¹⁸F]Fluorbenzolderivate
Im Rahmen der Arbeit wurden neue Strategien zur trägerarmen (n.c.a.) Darstellung von ¹⁸Fmarkierten Rezeptorliganden entwickelt und evaluiert, die als Radiodiagnostika zur Charakterisierung zerebraler Neurorezeptoren mittels der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) von großem Interesse sind. Als Zielmoleküle wurden im Zusammenhang mit dem Neuroforschungsprogramm des FZJ die Darstellung von n .c.a. (±)-3-(4-Hydroxy-4-(4-[' 8F]Fuorphenyl)-piperidin-1-yl)chroman-4,7- diol, einem Liganden mit hoher Affinität zum Subtyp NR2B der NMDA-Rezeptoren, und n.c.a. (3-(4- [¹⁸F]fluorphenoxy)propyl-(2-(4-tolylphenoxy)ethyl)amin ([¹⁸F]FPTEA), einem Dopamin-D₄ Rezeptorliganden, untersucht. Zur Darstellung von n .c.a. (±)-3-(4-Hydroxy-4-(4-[ ¹⁸F]fluorphenyl)- piperidin-1-yl)chroman-4,7-diol wurde die ¹⁸F-Fluorarylierung über metallorganische Zwischenstufen als Markierungsmethode modifiziert und optimiert . Die Ausgangsverbindung n.c.a. 1-Brom-4- [' 8F]fluorbenzol konnte über 4,4'-Dibromdiphenyliodonium Salze mit anschließender präparativer säulenchromatographischer Trennung in radiochemischen Ausbeuten von 30 - 40 % dargestellt werden. Ausgehend von n.c.a. 1-Brom-4- [¹⁸F]fluorbenzol sind 4- [¹⁸F]fluorphenyllithium und 4- [' 8F]Fluorphenylmagnesiumbromid unter Zusatz geeigneter Träger (Brombenzol, tert.-Butyliodid, Ethylmagnesiumbromid) quantitativ darstellbar . Die Eignung der metallorganischen ¹⁸FFluorarylierungsagenzien wurde an Modellverbindungen, wie z. B . auch Piperidinon-Derivaten, überprüft, wobei hohe RCA von 20 - 30 % erzielt wurden . Ein direkter Markierungsvorläufer des NMDA-Rezeptorliganden war jedoch über eine Synthese des als 1,3-Dioxolan geschützten Piperidinon-Derivates nicht zugänglich. Zur Darstellung von n.c.a. ([¹⁸F]Fluoraryloxy)alkylaminen wurde ein Synthesekonzept über n.c.a. 4- [¹⁸F]Fluorphenol entwickelt und evaluiert. Nx.a. 4- [' 8F]Fluorphenol konnte in einer dreistufigen Synthese ausgehend von entsprechend substituierten Benzophenon-Derivaten über eine Baeyer-Villiger-Oxidation in radiochemischen Ausbeuten von ca. 60 % innerhalb von 60 Minuten dargestellt werden. Die Umsetzungen zu n.c.a. ['8F]Fluorarylethern wurde an entsprechenden Modellverbindungen optimiert und ergab je nach Alkylhalogenid radiochemische Ausbeuten von 25 - 60 %.
Zur Synthese von n .c.a. [¹⁸F]FPTEA erwies sich die vorherige Umsetzung zu n.c.a. 1-(3- Brompropoxy)-4- [¹⁸F]fluorbenzol geeigneter, als eine direkte Reaktion von n.c.a. 4- [¹⁸F]Fluorphenol mit einem entsprechenden N-geschützten Edukt. Die folgende Umsetzung von n.c.a. 1-(3- Brompropoxy)-4- [ ¹⁸F]fluor-benzol mit 2-(4-Tolyloxy)ethylamin zu n.c.a. [' 8F]FPTEA ergab unter Berücksichtigung der erhaltenen radiochemischen Ausbeuten und auftretenden Verluste während der Synthesen von n.c.a. 4- [¹⁸F]Fluor-phenol und n.c.a. 1-(3-Brompropoxy)-4-[¹⁸F]fluorbenzol die besten radiochemischen Ausbeuten von 25 -30 % in Ethanol bzw. 2-Butanon innerhalb von 30 Minuten bei 90 - 95 °C. Damit ist die Nützlichkeit eines weiteren ¹⁸F-Synthesesynthons für die Herstellung elektronenreicher Arylverbindungen (['8F]Fluorphenolether) hoher spezifischer Aktivität dokumentiert .

Synthesis ofnx.a. ¹⁸F-fluorinated NMDA- and D₄-receptor ligands via [¹⁸F]fluorobenzenes
In this thesis new strategies were developed and evaluated for the no-carrier-added (n.c.a.) 1817-labelling of receptor ligands as radiodiagnostics for characterization of brain receptors using positron-emissiontomography (PET). Special emphasis was placed on the synthesis of n.c.a. (±)-3-(4-hydroxy-4-(4- [¹⁸F]fluorophenol)-piperidin-1-yl)chroman-4,7-diol, a ligand with high affinity for the NR2B subtype of NMDA receptors and n.c.a. (3-(4-[ ¹⁸F]fluorphenoxy)propyl)-(2-(4-tolylphenoxy)ethyl)amine ([¹⁸F]FPTEA) a dopamine D₄ receptor ligand.
In order to synthesize n.c.a. (±)-3-(4-hydroxy-4-(4-[ ¹⁸F]fluorophenol)-piperidin-1-yl)chroman-4,7-diol the ¹⁸F-fluoroarylation method via metallorganic intermediates was modified and improved. The precursor n.c.a. 1-bromo-4 [¹⁸F]fluorobenzene was synthesized via diphenyliodonium salts and isolated by column chromatography with 30 - 40 % radiochemical yield. The preparation of 4-[¹⁸Flfluorophenyllithium and 4-[¹⁸F]fluorophenylmagnesium bromide via n.c.a. 1-bromo4[¹⁸F]fluorobenzene was performed with added carrier (bromobenzene, tert.-butyliodide, ethylmagnesium bromide) in quantitative yields . The suitability of the organometallic ¹⁸F-fluoroarylation agents was proven with several model compounds. High radiochemical yields of 20 - 30 % were obtained also with piperidinone-derivatives. The preparation of a suitable precursor for the synthesis of the NMDA receptor ligand, however, could not be achieved by synthesis of appropriate 1,3-dioxolane protected piperidinone derivatives. Further, the synthesis of n.c.a. ([¹⁸F]fluoroaryloxy)alkylamines via n.c.a. 4-[¹⁸F]fluorophenol was developed and evaluated. N.c.a. 4-[¹⁸F]fluorophenol was prepared via a three-step synthesis starting from suitable substituted benzophenones using the Baeyer-Villiger reaction in radiochemical yields of about 60 % in a total synthesis time of 60 minutes . The synthesis of n.c.a. [¹⁸F]fluoroarylethers with corresponding model compounds was optimized and lead to a radiochemical yield of 25 - 60 %, depending on the alkylhalide used.
The preparation of n.c.a. 1-(3-bromopropoxy)-4-[ ¹⁸F]fluorobenzene proved advantageous in comparison to direct use of4-[¹⁸F]fluorophenol for coupling with a corresponding N-protected precursor for the synthesis of n.c.a. [¹⁸F]FPTEA. With regard to the radiochemical yields and the loss of activity during the synthesis and isolation of n.c.a. 4-[¹⁸F]fluorophenol and n.c.a. ]-(3-bromopropoxy)-4- [¹⁸F]fluorobenzene, [¹⁸F]FPTEA was obtained by reaction with 2-(4-tolyloxy)ethylamine in radiochemical yields of about 25 - 30 % in ethanol or 2-butanone as solvent with a synthesis time of 30 minutes and a reaction temperature of 90 - 95 °C. Thus, the utility of a further ¹⁸F-synthon for labelling of electron rich arenes (i.e. [¹⁸F]fluorophenolethers) with high specific activity could be documented.

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