Verlag des Forschungszentrums Jülich
JUEL-4167
Stoll, Timo
Entwicklung und trägerarme 18F-Markierung selektiver Inhibitoren des Serotonin Transporters
112 S., 2005
Kurzzusammenfassung
Es besteht eine große Nachfrage an Radiotracern für die Positronen-Emissions-
Tomographie (PET), mit denen die Dichte der Serotonin Transporter (SERT) im Gehirn
von Patienten mit psychiatrischen und neurologischen Krankheitssymptomen in vivo
dargestellt werden kann. Sie können helfen, Störungen des serotonergen Systems
verstehen zu lernen, optimierte Pharmaka zu entwickeln und auch die
Behandlungsplanung und Diagnose zu unterstützen. Dank hoher Affinitäten zu SERT
und hohen Selektivitäten gegenüber weiteren Monoamintransportern gibt es einige
vielversprechende selektive Inhibitoren des Serotonin Transporters aus der Stoffklasse
der Diaryl(thio)ether. Aufgrund der Pharmakokinetiken dieser Verbindungen ist eine 18F-Markierung
wegen der längeren Halbwertszeit des Radionuklids von 109,6 min
gegenüber den bisher in der Literatur beschriebenen 11C-Markierungen zur
Visualisierung und Quantifizierung der zerebralen Serotonin Transporter von Vorteil.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden vier neue Verbindungen dieser Stoffklasse synthetisiert
und dafür trägerarme (n.c.a.) 18F-Markierungsverfahren erarbeitet. Unter Verwendung
der kürzlich in der Literatur beschriebenen Darstellung von n.c.a. 4-[18F]Fluorphenol
wurden 2-(4-[18F]Fluorphenyloxy)-N-methylbenzylamin und 2-(4-[18F]Fluorphenyloxy)-
N,N-dimethylbenzylamin über eine katalytische n.c.a. Diaryletherkopplungssynthese und
anschließende Reduktion mit 1 M BH3 • THF in THF trägerarm dargestellt. Die
Gesamtsynthese einschließlich Radio-HPLC-Reinigung konnte in weniger als zwei
Stunden mit radiochemischen Ausbeuten von 20 ± 5 % durchgeführt werden.
Nach der Optimierung einer Diarylthioethersynthese wurden 18F-Markierungsvorläufer
und Standards für die Darstellung von 2-(2-Cyano-5-[18F]fluorphenylthio)-N,N-dimethylbenzylamin
und 2-(5-[18F]Fluor-2-methylaminthio)-N,N-dimethylbenzylamin synthetisiert.
Die n.c.a. 18F-Markierung mittels 18F-für-NO2 Austausch bzw. die anschließende
Reduktion mit 1 M BH3 • THF in THF zur Darstellung dieser beiden Radioliganden
wurden optimiert, wie auch radiochromatographische Trennmethoden zu ihrer Isolierung
ausgearbeitet wurden. Nach einer Gesamtsynthesedauer von unter zwei Stunden
wurden radiochemische Ausbeuten von 34 ± 3 % erhalten.
Zusätzlich wurde für Vergleichsstudien eine abgewandelte Radiosynthese des in der
Literatur beschriebenen 2-(2-Amino-5-[18F]fluorphenylthio)-N,N-dimethylbenzylamin erarbeitet,
womit ein sehr vielversprechender selektiver Radioligand des Serotonin
Transporters zur Verfügung steht, der innerhalb von 85 Minuten mit radiochemischen
Ausbeuten von 60 ± 7 % hergestellt werden konnte.
Die durch in vitro Membranbindungsstudien bestimmten Bindungseigenschaften der
neuen Verbindungen sowie erste Verteilungsstudien empfahlen die neuen Verbindungen
sich jedoch nicht für eine in vivo Anwendung als Radioligand.
Neuerscheinungen
Schriften des Forschungszentrums Jülich
Ihre Ansprechperson
Heike Lexis
+49 2461 61-5367
zb-publikation@fz-juelich.de