Verlag des Forschungszentrums Jülich
JUEL-4117
Drochner, Daniel
Untersuchungen zur Biosynthese von Biarylnaturstoffen in dem Filamentösen Pilz Penicillium citreo-viride
V, 196 S., 2004
Biarylverbindungen stellen in der organischen Chemie wegen ihrer vielfältigen Eigenschaften
als pharmakologisch aktive Naturstoffe oder chirale Reagentien sehr interessante
Syntheseziele dar. Die Vergabe des Chemie-Nobelpreises im Jahre 2001 an Ryoji Noyori hat
die besondere Bedeutung dieser Verbindungsklasse nochmals verdeutlicht.
Die chemische Synthese von natürlich vorkommenden Biarylverbindungen ist häufig sehr
aufwendig. Im Vergleich dazu verläuft die Biosynthese dieser Naturstoffe in biologischen
Systemen in einem Schritt und beinhaltet radikalische Zwischenstufen. Diese sogenannte
oxidative Phenolkupplung wird von den jeweiligen Organismen so dirigiert, daß
Biarylverbindungen mit einer charakteristischen Regio- und Stereochemie entstehen.
Zur Untersuchung dieses Biosyntheseschrittes wurde ein interdisziplinärer Ansatz an der
Schnittstelle zwischen organischer Chemie und Mikrobiologie gewählt. Als
Modellorganismus wurde der filamentöse Pilz Penicillium citreo-viride ausgewählt und für
diesen ein Protokoll zur reproduzierbaren Kultivierung erarbeitet. Dadurch wurde die
Isolierung von Naturstoffen, der Aufbau eines Analytik-Assays und die Durchführung von
Biosyntheseuntersuchungen. Es konnte gezeigt werden, daß die monomere Vorläufersubstanz
semi-Vioxanthin während der Kultivierung vollständig metabolisiert wird und sich nur noch
Biarylnaturstoffe in dem Mycel des Pilzes finden.
Die chemischen Arbeiten befassten sich mit der stereoselektiven Synthese von Naturstoffen,
wie dem semi-Vioxanthin und Vioxanthin. Dabei konnten verschiedene Strategien zur
Synthese von Biarylverbindungen erarbeitet werden. Darunter eine neuartige unselektive
oxidative Phenolkupplung von Orsellinsäureestern mit Eisen(III)chlorid, die alle drei
möglichen regioisomeren Kupplungsprodukte in Gesamtausbeuten von 70 % liefert. Zur
Vorbereitung weiterer molekularbiologischer Arbeiten wurde ein innovatives Verfahren zum
Screening von Lipasen entwickelt, welches auf der chiroptischen Methode des
Circulardichroismus basiert.
Biaryl compounds are very interesting synthetic targets in organic chemistry because of their
multifaceted properties as pharmacologically active natural products or chiral reagents. The
awarding of the Nobel Prize to Ryoji Noyori in 2001 has highlighted the impact of this class
of compounds.
Often, the chemical synthesis of naturally occurring biaryl compounds is very complex. In
nature, these natural products are biosynthesized in one single step, which involves radical
intermediates. The biaryl compounds produced by this oxidative phenolic coupling exhibit a
regio- and stereochemistry characteristic for their individual biological origin.
To investigate the biosynthesis an interdisciplinary approach between organic chemistry and
microbiology was chosen. At first, a protocol for the reproducible cultivation of the model
organism Penicillium citreo-viride was elaborated which enabled the isolation of secondary
metabolites, the development of an analytical assay and the performance of feeding
experiments. It could be shown that the monomeric precursor semi-Vioxanthin is metabolized
completely during fermentation and only biaryl natural products are present in the mycelium
of the fungus.
The chemical work dealt with the total synthesis the natural products semi-Vioxanthin and
Vioxanthin. Thereby, several strategies for the synthesis of biaryl compounds were
developed. A novel unselective oxidative phenolic coupling of orsellinates with ferric
chloride was established which furnished all three possible regioisomeric coupling products in
overall yields of 70 %. In preparation for further molecular biological work an innovative
screening for lipases was developed which bases on the chiroptical method of circular
dichroism.
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