Verlag des Forschungszentrums Jülich
JUEL-4273
Wagner, Franziska M.
Zur Synthese radiofluorierter aromatischer Aminosäuren mittels Isotopenaustausch am Beispiel von 6-[18F]Fluor-L-DOPA
III, 190 S., 2008
Zur in vivo Erfassung des präsynaptischen Dopamin-Metabolismus sowie von bestimmten
Tumortypen mittels Positronen-Emission-Tomographie wird in der nuklearmedizinischen
Diagnostik das L-DOPA Analogon 6-[18F]Fluor-L-3,4-dihydroxyphenylalanin (6-[18F]Fluor-LDOPA),
eines der wenigen etablierten Radiopharmaka, eingesetzt. Die z.Z. übliche Herstellung
des Radiotracers durch elektrophile Markierung erlaubt es nur, geringe Aktivitätsmengen bei
hohem Kostenaufwand zu produzieren. Bisherige nukleophile Synthesewege führen entweder zu
unzureichenden Enantiomerenreinheiten oder die bekannten Mehrstufensynthesen sind aufgrund
ihrer störanfälligen Komplexität schwer automatisierbar. In Rahmen dieser Arbeit wurde daher
eine neue, leichter automatisierbare Form der Darstellung von 6-[18F]Fluor-L-DOPA unter
Verwendung einer direkten nukleophilen 18F-Fluorierung eines geschützten
Aminosäurederivates mit [18F]Fluorid entwickelt und evaluiert. Das daraus resultierende
Produkt ist enantiomerenrein.
Die grundsätzliche Eignung der in dieser Arbeit verwendeten (S)-BOC-BMI-Derivate zur
Synthese von 18F-markierten Aminosäuren wurde zunächst an einem weniger komplexen
Vorläufer untersucht, der nach saurer Hydrolyse die Aminosäure 6-[18F]Fluor-L-m-tyrosin
liefert. Die Darstellung einer entsprechenden Ausgangsverbindung, dem (2S,5S)-2-tert.-Butyl-
5-(2-fluor-5-formylbenzyl)-3-methyl-4-oxoimidazolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester, zum nukleophilen
18F-Isotopenaustausch wurde über drei grundsätzlich verschiedene Synthesewege
untersucht. Im Einzelnen wurde versucht, diese Verbindung über eine Formylierung nach der
Kopplung mit dem Seebach-Reagenz, über α,β-Dehydroaminosäurederivate und einer
systematischen Aufbaureaktion zu synthetisieren. Allein letztgenannte Synthese lieferte einen
für die Markierung ausreichend sauberen Vorläufer. Dieser konnte mit radiochemischen
Ausbeuten von etwa 60 % mit [18F]Fluorid umgesetzt werden.
Dieses Konzept wurde daraufhin zur Synthese eines Markierungsvorläufers zur Darstellung von
6-[18F]Fluor-L-DOPA modifiziert. Hier stellte sich heraus, dass allein die Kombination der
Schutzgruppen Benzyl und THP den 18F-markierbaren Vorläufer (2S,5S)-5-(4-Benzyloxy-
2-[18F]fluor-5-formylbenzyl)-2-tert.-butyl-3-methyl-4-oxoimidazolidin-1-carbonsäure-tert.-
butylester lieferte. Nach Optimierungen des 18F-Isotopenaustauschs an diesem Vorläufer wurden
radiochemische Ausbeute von etwa 50 % erzielt.
Abschließend konnte c.a. 6-[18F]Fluor-L-DOPA in einer dreistufigen Synthese, bestehend aus
Markierung, Baeyer-Villiger-Oxidation mit mCPBA und Hydrolyse mit HBr, mit einem Anteil
an gewünschtem L-Isomeren von mehr als 99 % isoliert werden. Unter optimierten
Bedingungen gelang die Gesamtdarstellung und Abtrennung von c.a. 6-[18F]Fluor-L-DOPA mit
einer zerfallskorrigierten Ausbeute von 22 % nach einer Dauer von 105 min. Somit ist der
beschriebene Syntheseweg im Vergleich mit bisherigen Darstellungsmethoden von 6-[18F]Fluor-
L-DOPA effizienter und voll automatisierbar.
In nuclear medical diagnosis, 6-[18F]fluoro-L-3,4-dihydroxyphenylalanine (6-[18F]fluoro-LDOPA),
an analogue of L-DOPA, is one of the few established radiopharmaceuticals used for
the in vivo investigation of the presynaptic dopaminergic metabolism and of some kind of
tumours via Positron Emission Tomography (PET). The presently used method of preparation of
the radiotracer by electrophilic labelling is limited to low amounts of activity at high costs.
Known nucleophilic syntheses, however, result either in insufficient enantiomeric purity or the
known multi-step syntheses are hard to automate, due to their complexity. During this work a
novel, easy to automate alternative for the preparation of 6-[18F]fluoro-L-DOPA, was developed
and evaluated, using a direct nucleophilic 18F-fluorination of a protected amino acid derivative.
The resulting product has a very high enantiomeric purity.
At first, the general suitability of the (S)-BOC-BMI-derivatives for the synthesis of 18F-labelled
amino acids, used in this work, was investigated using a less complex precursor, which resulted
in the amino acid 6-[18F]fluoro-L-m-tyrosin via acidic hydrolysis. The preparation of a useful
precursor for the nucleophilic 18F-isotope substitution, namely the (2S,5S)-tert.-butyl-
5-(2-fluoro-5-formylbenzyl)-2-tert.-butyl-3-methyl-4-oxoimidazolidine-1-carboxylate, was investigated
in three general different ways. At first it was tried to obtain this product via
formylation after coupling with the BOC-BMI, secondly via α, β-dehydro amino acid derivatives
and finally via a systematic multi-step synthesis. Only the last mentioned way resulted in a
precursor with sufficient purity that could be labelled. The radiochemical yield of the isotopic
exchange was about 60 %.
In the next step, the presented concept was modified to synthesize a precursor for the
preparation of 6-[18F]fluoro-L-DOPA. Only a combination of the protecting groups benzyl and
THP resulted in the useful precursor (2S,5S)-tert.-butyl-5-(4-benzyloxy-2-fluoro-5-
formylbenzyl)-2-tert.-butyl-3-methyl-4-oxoimidazolidine-1-carboxylate. By optimisation of the
isotopic exchange with [18F]fluoride on this precursor a radiochemical yield of about 50 % was
achieved.
After a three step synthesis including the labelling, a Baeyer-Villiger-oxidation using mCPBA
and a hydrolysis using HBr, c.a. 6-[18F]fluoro-L-DOPA was isolated containing more than 99 %
of the desired L-isomer. The complete preparation and isolation of c.a. 6-[18F]fluoro-L-DOPA,
using optimised conditions, resulted in a decay corrected yield of about 22 % after a synthesis
time of 105 minutes. Thus the presented synthesis of 6-[18F]fluoro-L-DOPA is not only more
efficient than the known methods of preparation, but is furthermore fully automatable.
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